2020山东省肝病年会上，四川大学华西医院杨丽教授分享了《肝硬化门静脉血栓的治疗策略》的主题报告。“肝胆相照平台”特邀安徽医科大学附属第一医院殷俊医师分享学习笔记，一起来学习吧。
各种类型的肝硬化病人在我国并不罕见，但是早期却鲜有学者和临床医生关注肝硬化患者并发门静脉血栓及相关问题。最早提出肝硬化患者并发门静脉血栓问题的是肝移植专业的医生，他们发现合并有门静脉血栓的患者疗效较差，故而随着问题的提出，其他相关科室如消化内科、感染科和肝胆外科的医生也愈加关注这类患者。
临床上出现门静脉血栓和因血栓所致海绵样变的患者屡见不鲜，华西医院曾有一例肝硬化失代偿期、上消化道反复出血患者，既往行脾切除术+门体断流术、食管胃底静脉套扎和组织胶注射治疗，后拟行TIPS术未成功，完善影像学检查提示门静脉主干及分支完全闭塞，门静脉海绵样变，TIPS术中反复尝试疏通门静脉，均未成功，可以预见该患者最终预后不佳。故而，针对肝硬化患者，分析其危险因素及影响，并应用针对性治疗策略，有助于改善预后，提高患者生存质量和预期寿命，减轻患者家庭经济及人力负担。
门静脉血栓的危险因素及影响
首先，我们来了解一下门静脉血栓的危险因素及影响。根据既往文献报道，门静脉血栓的发生率在5%-26%之间，肝硬化患者的门静脉血栓的发生率则更高。2009-2014年华西医院的一项研究表明，在3022个肝硬化患者当中，发现其中有322人并发了门静脉血栓，发生率达到了10.7%，是一个不小的比例，与国外资料相符，值得临床给予充分的重视。血栓形成一般认为与Virchow三要素密切相关，即血流改变、血管内膜受损和血液组成成分改变。在肝硬化患者中，肝窦出现梗阻，血液回流阻力增加，故而门静脉流速降低。如果门静脉血液流速小于15cm/s，那么发生门静脉血栓风险将增加10-20倍。有部分患者应用非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔做为一级预防，而应用该药物将导致门静脉血流速度进一步减慢，提高发生门静脉血栓的风险。一项Meta分析表明，非选择性β受体阻滞剂会使门静脉血栓发生的风险增加4.62倍。
其次，脾切除术是我国肝硬化门静脉血栓病人中最常见的血管损伤因素。脾切除之后的血管残端局部炎症反应，是导致肝硬化患者血管内膜受损的主要原因。脾切除术后门静脉血栓的发生率高达34%-55%，考虑与门静脉血流量降低、流速减慢，血小板短期内骤然升高以及脾静脉残端等问题有关。故而有建议在脾切除术后应当早期抗凝，从而降低门静脉血栓的发生风险。
再次，肝硬化本身就会导致高凝状态。既往肝硬化患者被认为是低凝状态，但是近年来的研究表明，肝硬化患者凝血系统会出现“再平衡”，甚至呈现出高凝状态，主要与蛋白C水平的下降和Ⅷ因子水平升高密切相关。故而肝硬化患者的凝血特点呈一个动态改变的不稳定平衡状态，在并发肝恶性肿瘤等情况时，呈高凝改变，出现自发性腹膜炎、感染、肾功能损伤时，则出现低凝状态，有出血倾向。故而在肝功能代偿功能尚可，尤其是Child-Pugh分级为A或者B的患者，高凝状态多见。
另外，如果肝硬化患者合并一个获得性血液高凝状态，比如骨髓增生性疾病、抗磷脂综合征、妊娠状态、口服避孕药等，同样也是发生门静脉血栓的危险因素。故而我们可以总结出，门静脉血栓发生的危险因素主要为以下四种情况：非选择性β受体阻滞剂的应用、脾切除术的影响、患者本身的凝血状态以及获得性血液高凝状态。
门静脉血栓对肝硬化预后的影响
门静脉血栓对于肝硬化患者的预后是否有影响，目前仍存在争议。支持方认为，门静脉血栓增加3倍活动性出血的控制失败率，使食管静脉曲张清除时间延长，增加死亡风险及腹水发生风险，而另一种意见认为，门静脉血栓对上述问题均无明显影响，且双方均有实验及文献佐证，故而目前该问题仍悬而未决。一个对跨度达28年的肝移植患者相关资料进行Meta分析的研究发现，合并有门静脉血栓的肝移植患者和无门静脉血栓的肝移植患者30天和1年的生存率存在显著性差异，合并有门静脉血栓患者生存率相对较低。一项多中心回顾性研究表明，合并有门静脉血栓的肝移植患者5年的生存率则更低。肝硬化患者的门静脉血栓的临床转归主要可见以下三种情况：自发的溶解再通（45%-70%），自发再通后复发（21%-45%）以及进行性加重（7%-71%）。故而这些研究及门静脉血栓的自然转归特点提示，对于有适应症的患者进行门静脉血栓相关治疗，维护门静脉的通畅势在必行。肝硬化门静脉血栓患者治疗流程如图1。
图1 肝硬化门静脉血栓治疗流程
门静脉血栓的治疗策略
门静脉血栓的治疗策略大体目前有三种，即：抗凝、溶栓和TIPS。其中抗凝治疗是门静脉血栓治疗的关键。各大指南如Baveno Ⅵ、EASL 2016指南以及今年我国发布的《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》均认为，抗凝治疗占据门静脉血栓治疗的首要位置。那么如何看待肝硬化患者抗凝治疗的安全问题、是否会有其他并发症，如出血等情况，是临床医生和患者关注的问题。多项研究证明，抗凝治疗对于肝功能尚可的患者（如Child-PughA、B级患者），不增加消化道出血风险、不增加内镜下治疗术后出血风险、不延长套扎时间。但进展期肝硬化患者，尤其是Child Pugh C级患者需谨慎考虑抗凝治疗。有一项纳入了353名肝硬化合并门静脉血栓患者的meta分析表明，不抗凝和抗凝治疗的病人门静脉血栓再通率分别为53%和33%，而血栓进展率则为33%和9%，曲张静脉出血率为12%和2%，均具有显著差异，接受抗凝治疗的患者综合治疗效果优于未进行抗凝治疗的患者。故而对于有适应症的患者积极进行抗凝治疗，有益于清除门静脉血栓，并且可降低出血风险。另外，抗凝治疗还可以减少肝硬化失代偿期临床事件的发生，即便治疗初期没有发现门静脉血栓的肝硬化患者，也可以从抗凝治疗中获益。
目前常见的抗凝药物主要有三种，分别是维生素K拮抗剂、低分子肝素和口服抗凝药物，这三类药物各有其优势和缺点。维生素K拮抗剂，为临床常用药物，可以口服给药，价格较低，但在治疗过程中需要密切监测其止凝血中的国际标准化比值，且目前没有研究表明肝硬化患者的该数值的目标值应该维持范围。低分子肝素半衰期较短，应用安全，但是其价格较高，病人自行应用不便�？诜鼓┪锔┓奖�，临床应用相对安全，无需频繁监测，但价格较贵。
抗凝的疗程也是大家比较关注的问题，各大指南推荐抗凝疗程需要持续6个月以上或者直至行肝移植手术，而对于肠系膜静脉血栓形成或既往有肠缺血、肠坏死、等待肝移植、存在遗传性血栓形成倾向的患者，可考虑长期抗凝治疗。治疗期间我们建议每三个月做一次影像学评估治疗效果，监测有无其他临床事件的发生。
门静脉血栓的第二大治疗策略为溶栓。溶栓治疗肝硬化门静脉血栓的相关证据匮乏，故参考深静脉血栓的治疗经验，结合肝硬化门静脉血栓的自身特点制定方案。溶栓治疗需排除禁忌症，如近期大手术、近期创伤史、近期未控制的活动性出血、严重高血压、主动脉夹层等。最佳的适应症患者为急性的、有症状型的门静脉血栓，这类患者通常伴有血浆D-二聚体水平的升高，表现为门静脉高压的症状较轻、通常没有门静脉海绵样变性。条索化的门静脉血栓或广泛的门静脉海绵样变不适合溶栓治疗。治疗上分为全身溶栓和局部溶栓，全身溶栓可以应用抗凝药物，局部溶栓通过肠系膜上动脉间接溶栓或者门静脉直接溶栓。无论是哪种办法，均需动态监测血浆D-二聚体水平和凝血功能，避免出血并发症，溶栓治疗3-5天后评估血管通常情况，最长溶栓治疗时间不超过14天。治疗后可根据门静脉再通情况和患者整体情况判断是否需要继续口服抗凝药物及疗程。因溶栓治疗所导致出血的潜在风险高，未来需要更多的高质量研究来探讨溶栓治疗的安全性。
门静脉血栓的第三大治疗策略为TIPS（经颈静脉肝内门体静脉分流术）。TIPS术开通门静脉血栓的优势在于可在肝内建立门腔分流道以加快门静脉血液回流速度，使更多淤积在门静脉系统血管内的血液回流入下腔静脉，对局部血栓形成冲刷效应。TIPS术相对安全，主要适应症为抗凝治疗效果欠佳或存在抗凝治疗禁忌、合并胃底食管静脉曲张出血但常规内科治疗止血效果欠佳、急性症状型门静脉血栓合并胃底食管静脉曲张出血。对于高危的胃底食管静脉曲张但尚未出血的患者是否可早行TIPS术目前值得进一步探讨。TIPS术可以改善血管条件，明显减少出血事件、减少肝移植并发症。但是其也有固有的缺点，如无法缓解门静脉分支血栓、出现肝功能损害、肝性脑病等并发症，TIPS支架的不当植入也会加大未来肝移植手术的难度。TIPS术后是否需要抗凝治疗呢？华西医院的相关研究表明，TIPS术后患者是否接受抗凝治疗在门静脉再通、胃肠道出血、支架失效等方面无显著性差异。根据TIPS手术的特点，建议伴有门静脉血栓的肝硬化门脉高压患者治疗上应尽早考虑TIPS手术。
综上所述，目前认为肝硬化伴有门静脉血栓应当引起足够的重视，并尽早进行干预。治疗策略里，抗凝治疗为最关键的治疗策略。而伴有门静脉血栓的肝硬化门脉高压患者，应当尽早考虑TIPS治疗。针对不同特点的肝硬化伴有门静脉血栓的患者治疗上应个体化综合治疗。
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